Une jeune lycéenne de 16 ans, Tsukushi Makino, se retrouve dans le célèbre lycée privé Eïtoku où se retrouvent les jeunes gens les plus "friqués" du pays. Le seul problème de Tsukushi est qu'elle provient d'un milieu plus que modeste, ce qui va lui attirer les foudres d'un des membres du F4, Tsukasa Dômyôji. Cependant, le F4 n'est autre qu'une bande de 4 garçons riches qui font régner la terreur dans ce lycée en attribuant des « cartons rouges » aux élèves qui ont le malheur de ne pas leur plaire. Tsukushi va donc se retrouver persécutée par tout le lycée qui soutient hardement le F4 mais décide de tenir tête et déclare alors la guerre au F4 et particulièrement au chef du groupe, Tsukasa Dômyôji.

Cette deuxième saison de Hana Yori Dango reprend bien après que Domyoji parte pour New York. Après le départ de Domyouji, Makino ne lui a pas parlé pendant une année. Rui et les autres membres du F4 essayent et aident Makino pour retrouver Domyoji en allant à New York pour les vacances de Noël. Bien que le F4 et Makino rencontrent Domyoji, ils se rendent compte qu'il est devenu une personne complètement différente, et ainsi ils repartent pour le Japon. Plus tard, la mère de Domyoji annonce qu'elle et son fils reviennent au Japon. Là, ils tiennent une fête d'anniversaire géante pour Domyoji et annoncent quelque chose de très important. Domyoji, comme dans la première saison, est engagé à une fille d'un riche héritier : Shigeru Okawahara. La seule différence est qu'ils doivent être mariés bientôt. Qu'est ce que Makino fera-t-elle ? De son côté, Rui commence à tomber amoureux de Makino…